Цель проекта

Целью проекта является разработка нового патентно-чистого химического соединения, которое может превратиться в лекарство-антикоагулянт нового поколения, доведение тестирования нового соединения до клинических исследований 3 фазы и поиск партнеров для дальнейших клинических исследований с целью выведения нового лекарства на российский рынок.

 

Статус проекта


    В настоящее время получено разрешение (№843 от 07.12.2016) регуляторных органов РФ и начаты клинические исследования (КИ) на здоровых добровольцах. До декабря 2017г планируется завершить исследования I фазы КИ, подготовить протокол проведения II фазы КИ и подать подготовленное досье для получения разрешения на проведение II фазы КИ по показаниям терапии в течение 30 дней после перенесенных операций ортопротезирования крупных суставов. До мая 2018г планируется получить разрешение на проведение II фазы КИ. Начиная с июня 2018г – старт II фазы КИ, которые, как сейчас следует из предварительной программы проведения II фазы КИ, могут продлиться 12-15 месяцев.

    Т.к. у текущих участников проекта нет собственных ресурсов для проведения III фазы КИ, существуют различные варианты по дальнейшему продвижению проекта. Например, как один из вариантов - проект предполагается разделить по территориальному признаку действия патентов и продать лицензии заинтересованным в развитии проекта в определенных странах, а на полученные средства обеспечить соучастие в дальнейших международных исследованиях, регистрацию препарата в случае успешного завершения III фазы КИ и вывод лекарства на рынок РФ. В этом случае, следует ожидать, что проведение III фазы по показаниям терапии в течение 30 дней после перенесенных операций ортопротезирования крупных суставов, а также процедура регистрации препарата в РФ займет от 18 до 24 месяцев и закончится в первой половине 2021г.

    В дальнейшем на пострегистрационном этапе планируется расширить показания применения препарата для целей предупреждения и профилактики тромбоэмболий глубоких вен, инсультов и инфарктов при риске возникновения у пациентов мерцательной аритмии.

 

Описание имеющихся патентов и заявок

  • Патент или патентная заявка на выдачу патента на изобретение «Уретаны, мочевины, амиды и родственные ингибиторы фактора Ха»
  •  

    Выдан патент № 2011221601.  Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Австралия

    Получен патент BR 11 2012 021884-0 A2. Процедура передачи прав на ООО «ФармаДиол»

    Бразилия

    Получен патент № 2,791,875 выдан 2015/06/02. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Канада

    Получен патент № CN102971294B выдан 2015.03.25. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Китай

    Получен патент HK1182700 от 20.11.2015. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Гонконг

    Заявка № 221727. Решение о выдаче опубликовано 30.11.2016. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Израиль

    Заявка №2317/MUMNP/2012 идет экспертиза

    Индия

    Заявка № 2012-556036 решение о выдаче получено 30.08.2016. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Япония

    Заявка № 10-2012-7025881 идет экспертиза

    Южная Корея

    Получен патент No. MX/a/2012/009976 от 05.10.2015. Процедура передачи прав на ООО «ФармаДиол»

    Мексика

    Получен патент № 602769 выдан 2015/05/01. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Новая Зеландия

    Получен патент №1070106 выдан 25.11.2014. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    Украина

    Заявка № 13/599,038. Получено решение о выдаче патента 2016/03/11. Процедура передачи прав на ООО «ФармаДиол»

    США

    Получен патент № 2012/07345 выдан 2013/09/25. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    ЮАР

    Заявка №11 750 982.8-1462 идет экспертиза. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    EPO

    Получен патент №015918 выдан 2011.12.30. Действует в: Россия, Беларусь, Казахстан, Азербайджан, Армения, Молдова, Туркменистан, Таджикистан, Киргизия. Права переданы ООО «ФармаДиол»

    EAPO

     

     

     

  • Патентная заявка EAPO от 201600486 от 15/06/2016 «Фармацевтические композиции, включающие антикоагулянт N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-({4-[этанимидоил(метил)амино]бензоил}амино)-5-метилбензамид».
  • Патенты и патентные заявки: в 16 странах на основе PCT / RU2011 / 000129 от 02.03.2011. Стратегия защиты интелектуальной собственности была скопирована с Xarelto (Bayer)

 

Описание продукта компании

Антикоагулянты - это вещества, используемые для лечения и профилактики заболеваний, вызванных свертыванием крови и образованием тромбов, в частности при инфарктах миокарда и лёгких, тромботических и эмболических инсультах, тромбофлебитах. Профилактически антикоагулянты применяют при атеросклерозе коронарных артерий, мозговых сосудов, ревматических митральных пороках сердца. В хирургии антикоагулянты применяют для предупреждения образования тромбов во время операций и в послеоперационном периоде.

Мерцательная аритмия предсердий является самым распространенным нарушением сердечного ритма. Подсчитано, что более 5,8 млн. американцев и 6 миллионов человек в Европе страдают фибрилляцией предсердий. Риск развития фибрилляции предсердий оценивается в примерно в 25 процентов для лиц в возрасте 40 лет и старше. Одной из наиболее серьезных медицинских проблем для людей с фибрилляцией предсердий является риск инсульта, который в пять раз выше чем у людей не страдающих фибрилляцией предсердий. 15 процентов всех инсультов в США связаны с фибрилляцией предсердий. Кроме того, инсульты из-за фибрилляции предсердий являются более тяжелыми, чем инсульты по другим причинам. У пациентов, не получавших антитромботической терапии летальность по причине инсультов, связанных с фибрилляцией предсердий составляет 24% в течение 30 дней и 50% в течение одного года. Назначение Варфарина способствует снижению риска тромбоэмболических осложнений на 61%, в то время как назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) – только на 22%

По механизму действия различают несколько групп: антагонисты витамина К, гепарины, прямые ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Ха.
Антагонисты витамина К, среди которых наиболее известный Варфарин, привнесли удобство орального использования (в виде таблеток) по сравнению с гепаринами, которые используют в виде инъекций, однако обладают очень узким спектром дозирования, взаимодействуют с многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами и, соответственно, требуют постоянного контроля свертываемости крови. Подобное свойство делает препарат неудобным для использования и дорогим для бюджета.

Действие лекарств на Factor Xa является наиболее предпочтительным, потому что белок Factor Xa вовлечен только в процесс свертывания крови и его ингибирование вызывает наименьшее количество побочных эффектов. Современные антикоагулянты должны отвечать требованиям высокой эффективности по предотвращению свертываемости крови, низкой токсичности и низкому уровню побочных эффектов, в основном, низкому риску кровотечений.

Последнее требование представляет серьезное препятствие, поскольку обратной стороной предотвращения свертываемости является увеличение риска кровотечений. Одним из подходов к решению данной проблемы может быть поиск молекул, обладающих высоким сродством и избирательностью к белкам, участвующим в свертываемости крови, что, в свою очередь, позволило бы снизить используемую концентрацию активного вещества и, соответственно, риск кровотечений. Серьезной проблемой при выборе молекулы -антикоагулянта также является требование создания лекарства для орального применения.

В список компаний, с различным успехом разрабатывающих оральные антикоагулянты, прямые ингибиторы тромбина или Factor Xa с середины 2000-х годов входят следующие: Boehringer-Ingelheim (препарат Dabigatran); Johnson&Johnson / Bayer (Rivaroxaban); Daiichi Sankyo (Edoxaban); Takeda (TAK-442); Astellas (YM150); Eli Lilly (LY517717); Portola Pharmaceuticals (Betrixaban); Sanofi-Aventis (Otamixaban); TransTech (TTP889); Pfizer / Bristol-Myers Squibb (Apixaban); AstraZeneca (Ximelagatran); GlaxoSmithKline (GW813893). Аналитики оценивают рынок таких лекарств до $15 млрд. в год. Это и тот факт, что большие фарм-компании продолжают поиск и занимаются разработкой антикоагулянтов подтверждает, что существует спрос на более эффективные и безопасные лекарства нового поколения.

1. Pradaxa® = Dabigatran (Boehringer Ingelheim): в 2008г. FDA разрешило назначать Pradaxa для предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии после операций по замене коленного и бедренного суставов, а в октябре 2010г. – назначать при мерцательной аритмии. В продаже. В декабре 2011г. FDA начало расследование в связи с летальными случаями после кровотечений от применения Dabigatran. В результате было показано отсутствие преимущества от применения Dabigatran над варфарином. Продажи Dabigatran на этих новостях упали в 2 раза с величины US$1,66 млрд. в 2013г. во всем мире. По результатам соглашения 28.05.2014 Boehringer Ingelheim согласился выплатить истцам 650 млн.USD по искам, связанным с серьезными побочными эффектами от применения Dabigatran.

2. Xarelto® = Rivaroxaban (Bayer and Johnson & Johnson): в 2008г. FDA разрешило назначать Xarelto для предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии после операций по замене коленного и бедренного суставов, а в ноябре 2011г. – назначать при мерцательной аритмии. В продаже. Недавняя задержка FDA при регистрировании Rivaroxaban в США по показаниям предотвращения инсульта при атриальной фибрилляции, вызванная обеспокоенностью безопасностью препарата. В сентябре 2013г. FDA обеспокоено безопасностью препарата из-за более чем 1000 случаев регистрации эффекта побочного действия. В результате у Xarelto было обнаружено более, чем двукратное превышение риска кровотечений по сравнению с варфарином. В настоящее время в процессе находится сбор исковых заявлений по случаям спонтанных неконтролируемых внутренних кровотечений, связанных с проявлением побочного действия у пациентов, принимавших Rivaroxaban.

3. Eliquis® = Apixaban (Pfizer and Bristol-Myers Squibb): Одобрено FDA в декабре 2012г. по показаниям предотвращения тромбобразования при мерцательной аритмии. Выход на рынок Apixaban задерживался начиная с 2008г., когда FDA запросило у разработчиков дополнительных проверок эффективности Apixaban по сравнению с низкомолекулярным гепарином. В настоящее время Apixaban считается наиболее безопасным

4. Lixiana® = Edoxaban (Daiichi Sankyo):Одобрено FDA в январе 2014г. по показаниям предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии после операций по замене коленного и бедренного суставов, а также по показаниям предотвращения тромбообразования при мерцательной аритмии.

Несмотря на появление новых классов и на наличие серьезных побочных эффектов, варфарин пока остается препаратом первого выбора в качестве антикоагулянта при большинстве показаний.

 

Конкурентные отличия

Dabigatran является ингибитором тромбина и, по сравнению с DD217, которое является ингибитором Factor Xa, может иметь значительно больше побочных эффектов.

Xarelto (Rivaroxaban), Eliquis (Apixaban) и LIXIANA (Edoxaban), так же, как и DD217 являются ингибиторами Factor Xa, но DD217 показало наивысшую активность при исследовании его антикоагулянтных свойств на человеческой плазме крови, а по сравнению с Xarelto показало двукратное превышение эффективности при пероральном введении приматам в одинаковых дозировках. На рисунке показано, что DD217 более чем в 2 раза активнее чем Xarelto (Rivaroxaban) и действует в 2 раза дольше Xarelto – «мягкость действия".

 

DD217 ГЛФ по сравнению с Xarelto, per os, Rhesus Monkeys

Уникальная активность лекарственной субстанции к самой современной мишени (Фактору Ха) позволяют предполагать, что лекарство, созданное на основе DD217 будет лучшим в классе прямых оральных ингибиторов Фактора Ха по эффективности и безопасности.

 

Аналоги

Стадия (представлено на рынке / в стадии разработки)

Концентрация, удваивающая протромбиновое время, мM

DD217

В стадии разработки

0.1

Rivaroxaban (Bayer and Johnson & Johnson)

Представлено на рынке

0.23

Apixaban (Pfizer and Bristol-Myers Squibb)

Представлено на рынке

0.23

Edoxaban (Daiichi Sankyo)

Представлено на рынке

0.26

Betrixaban (Portola pharmaceuticals)

На III стадии клинических исследований

0.4

Источник:
1. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 6228–6235
2. Arterioscler Thromb Vasc Biol. June 2007 1238-1247

 

Биологическая активность «in vitro» разработанного нами соединения DD217 – лучшая среди всех известных соединений.

По результатам анализа промежуточного отчета о результатах КИ 1-й фазы можно сделать вывод о преимуществе препарата DD217 над конкурентами в более длительном периоде полувыведения (в несколько раз). Это приведет к тому, что в результате ежедневного приема один раз в день средняя концентрация препарата в крови будет испытывать меньшие девиации по сравнению с другими известными на текущий момент препаратами (Xarelto, Eliquis и Edoxaban).

Таким образом будут достигнуты следующие преимущества:

Маркетинговое – удобство применения по сравнению с Eliquis (Apixaban), назначаемым два раза в день.

Безопасность использования – меньшие девиации концентрации в крови приводят к уменьшению риска неконтролируемых внутренних кровотечений, которые чаще всего возникают в первые часы после приема таких препаратов, как Rivaroxaban или Edoxaban (назначаемых один раз в день) и связаны фармакокинетически с высокими концентрациями препарата в крови после введения препарата. Более того, предварительный анализ полученных результатов предсказывает и лучший профиль безопасности даже по сравнению с Apixaban, который пациенты вынуждены принимать дважды в день.

Объем рынка

В настоящее время на рынке США находится всего три препарата - Rivaroxaban (Bayer and J&J), Apixaban (Pfizer and Bristol-Myers Squibb) и Edoxaban (Daiichi Sankyo), относящийся к антикоагулянтам, прямым ингибиторам Factor Xa и один препарат (Dabigatran, Boehringer Ingelheim), относящийся к антикоагулянтам, прямым ингибиторам тромбина. Эти препараты делят между собой рынок современных антикоагулянтов США. Из-за того, что FDA начало расследование в связи с летальными случаями после кровотечений от применения Dabigatran, его продажи не растут. Несмотря на то, что Eliquis (Apixaban) вышел на рынок с годовым опозданием относительно Xarelto (Rivaroxaban), продажи его растут быстрее и связано это скорее всего с лучшим профилем безопасности относительно Xarelto, хотя и страдает от неудобства потребления (дважды в день, а не один раз в день, как Xarelto).

 

 

Ежеквартальные продажи NOACs

 

Оценка потенциального объема рынка:
1. Bayer оценивает рынок антикоагулянтов нового поколения, включая Xarelto, более 10 миллиардов евро ежегодно (Bloomberg, 2011, according to Dekkers, Bayer’s CEO)
2. Продажи Pradaxa (прямого ингибитора тромбина) могут достичь $4 миллиардов в год к 2020 (оценка Jack Scannell, London-based analyst for Sanford C. Bernstein Ltd.)
3. Продажи Xarelto могут достичь 2 миллиардов евро ежегодно (Bloomberg, 2011, according to Dekkers, Bayer’s CEO)
4. Рынок антикоагулянтов может превышать $15 миллиардов к 2020 (Portola Pharmaceuticals, www.portola.com)
5. Каждое из выходящих на рынок лекарств, антикоагулянтов нового поколения имеет потенциал блокбастера (объем продаж более $1 млрд. в год) - Larry Smith, Wall Street analyst.
6. Объем российского рынка антикоагулянтов (группа ATX B01) в 2010 был оценен в 6,57 млрд.руб (Remedium)

Разрабатываемый препарат прежде всего предполагается назначать пациантам по показаниям предупреждения венозной тромбоэмболии после перенесенной операции эндопротезирования крупных суставов, так как провести клинические исследования по этим показаниям проще всего. Затем планируется выход на рынок препаратов по показаниям предупреждения легочного тромбоэмболизма и предотвращения инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, так как клинические испытания по этим показаниям займут более продолжительное время и потребуют больших финансовых ресурсов.

В настоящее время в США, EC, РФ зарегистрированы 4 препарата, относящиеся к NOACs: Rivaroxaban (Bayer and J&J), Apixaban (Pfizer and Bristol-Myers Squibb) и Edoxaban (Daiichi Sankyo), относящийся к антикоагулянтам, прямым ингибиторам Factor Xa и один препарат Dabigatran (Boehringer Ingelheim).

Так как пациенты, страдающие повышенным тромбообразованием и риском эмболий, находятся во всех странах, наша позиция в определении географически приоритетов состояла в копировании решения компании Bayer по патентованию антикоагулянта Rivaroxaban. Как и Bayer мы ограничились патентованием в странах СНГ, Еврозоне, США и еще 12 наиболее развитых и наиболее населенных странах. Первоочередным, скорее всего, для нас будет рынок стран СНГ, так как на нем довести лекарство до стадии рынка, как нам кажется, проще всего.

Стадия развития бизнеса

Препарат находится на стадии проведения клинических исследований 1-й фазы. Ресурсы для их проведения имеются.

Для выхода на рынок необходимо провести:
Клинические исследования II фазы (рандомизированное контролируемое с оценкой безопасности и эффективности препарата по сравнению с препаратом сравнения);
Клинические исследования III фазы (рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование с участием большой популяции пациентов);
Маркетинговый этап – вывод препарата на рынок по показаниям предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии после операций по замене коленного и бедренного суставов;
Пострегистрационный этап – продолжение клинических исследований (IV фаза) c целью расширения показаний применения (предотвращения тромбообразования при мерцательной аритмии ).

 

План развития бизнеса

На вторую половину 2016г.- первую половину 2017 запланировано получение разрешения и проведение I фазы клинических исследований. В случае успешного завершения происходит подготовка к проведению II фазы КИ.

Подготовка протокола проведения II фазы КИ DD217 на больных, перенесших операцию ортопротезирования крупных суставов. Мультицентровое исследование. Прием курсовой – в течение 30 дней после перенесенной операции.

Подготовка досье для представления в Фармкомитет для получения разрешения проведения II фазы КИ.

Со II кв. 2017г. – конца 2018г с помощью выбранной CRO провести мультицентровые КИ II фазы.

В начале 2019г. запланирован выход из проекта с различными вариантами – от поиска стратегического инвестора на проведение III стадии клинических исследований с выплатой участникам входной премии, до продажи патента или части патента крупной фармацевтической компании из России или дальнего зарубежья.

Оценка потенциала выручки и количества клиентов

Срок создания коммерческого продукта – лекарства-антикоагулянта, оральной формы ингибитора фактора Ха по показаниям применения для профилактики тромбоэмболий после перенесенных операций ортопротезирования крупных суставов – 2020 год. Применение по показанию для профилактики и предотвращения тромбоэмболий при мерцательной аритмии – 2021 год, что связано с необходимостью сбора широкой доказательной базы для сравнения с существующими на рынке решениями. Стоимость выхода на стадии выполненной II фазы КИ в конце 2018г - US$ 30-50 млн. (по условиям аналогичной сделки между компаниями Merck и Portola при покупке препарата Betrixaban Merck обязалось выплатить Portola 50 миллионов долларов в качестве первичной выплаты. Portola получало право на дополнительное вознаграждение 420 миллионов долларов при условии успешного прохождения определенных этапов. Portola также имело право получить двузначные отчисления от всех продаж).

Ожидаемый объем выручки:

Год

2020

2021

2022

2023

2024

2025

2026

2027

2028

2029

2030

Продажи по показанию после перенесенных операций по протезированию суставов, млн.руб

57

60

63

67

70

73

76

80

83

86

89

Продажи по показанию для профилактики тромбоэмболий при мерцательной аритмии, млн.руб

1 131

1 191

1 250

1 309

1 369

1 429

1 488

1 548

1 607

1 667

ИТОГО, млн.руб

57

1 191

1 254

1 317

1 379

1 442

1 505

1 568

1 631

1 693

1 756

ИТОГО за время действия патента: 15 731 млн.руб.

 

На главную>>>